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两次错过诺奖级发现的科学家说并不后悔
时间:2106-02-07 阅读:51次 来源:科学网站建设

  诺贝尔化学奖应获得综合科学奖的“著名声誉”,今年它被授予生物技术领域的科学家。法国女科学家伊曼纽尔·卡庞蒂埃(Emmanuel Carpentier)和美国女科学家珍妮弗·安妮·莫纳德(Jennifer Anne Mornard)的“基因魔术剪刀”获得了冠军。

  尽管中国人为同样在这一领域从事研究的中国学者章峰未能获奖而感到遗憾,但日本媒体也对另一位科学家感到遗憾。这位科学家早在1987年就发现了魔术剪刀之谜的一角,并有很好的机会在1996年重新检查了这个靶子。但是,他终于把好奇心埋在了自己的内心,并没有让种子发芽和生长。

  回顾日本微生物学家吉野吉野的研究生涯,那些神奇的基因剪刀传递的瞬间只能说是天上有神。

  他比世界早十年进入这个领域,却未能成为控制魔术剪刀的第一人,这是什么原因呢?他对这项技术的发展有何看法?他有任何遗憾和遗憾吗?通过他在许多采访中对记者的坦白,我们有机会找到答案。

  见面两次,匆匆离开两次

  1987年,大阪大学微生物研究所的研究员吉野义野(Yoshino Ishino)着迷地研究了某些酶在大肠杆菌中的功能。这些酶作为蛋白质,是通过细菌DNA编码合成的。因此,为了研究酶,Ishino还需要分析编码这些酶的基因序列。那时,没有一种技术可以像现在这样快速分析特定的基因序列。Ishino的工作非常困难,但幸运的是,分析成功。

  但是,Ishino在获得结果的同时发现,在大肠杆菌基因组的特定片段中,存在一些重复的碱基序列。他们的安排看似毫无意义,但却是很规律的。

  Ishino后来回忆说:“当时的情况是我想要执行的项目已经成功,并且论文完成了。尽管我不了解这些奇怪序列的重要性,但它们并没有影响论文的主体。如果您随意添加一些无法在论文中解释自己的奇怪现象,那么,如果审稿人提出要求,可能很难解决。”

  在深思熟虑之后,Ishiye决定报告这一现象,并在论文的最后五行中写下了这一评论:“尽管其生物学意义尚不明确,但这一特殊序列值得进一步讨论。”石野前往美国对细菌和古细菌进行了相关研究,这个神秘的序列被他完全搁置了。

  Ishino和Gene Magic Scissors之间的第一次相遇突然停止,甚至没有火花。这些神秘的基因序列就像古墓大门上的符文,等待人类的解释。

  Ishino在美国的研究进展顺利。1996年,他的研究小组发表了世界上第一个古细菌基因组图谱。但是,神秘的序列又意外地出现了。Ishino发现,尽管这种产甲烷菌不是像大肠杆菌那样的真正细菌,但基因组中也出现了未知意义的重复序列。

  “现在回想起来,那是一个很好的机会。如果我能立即专注于这个……”,石野幸三对采访的记者开玩笑地说道。“那时,有很多有趣的古细菌科目。我是如此着迷,无法自救。我根本无法考虑其他事情。”

  而已。尽管十年后,神秘的符文再次来到了石野,并出现在与真正细菌不同的古细菌中,但石野仍然没有被它们的诱惑所分散。

  揭开了数十亿年之谜

  实际上,在石野第二次获得符文提示之前,其他细菌学家已经注意到其广泛存在。

  1993年,西班牙和荷兰的研究小组发现细菌和古细菌的遗传密码中存在奇怪的重复序列。但是,这些密码的含义仍然没人能读懂。看到这一点,我相信每个人都会为石野感到抱歉。即使以1993年计算,他的最初发现也比世界领先67年。

  进入21世纪后,全世界的科学家继续在细菌和古细菌中发现新的神秘序列。许多人开始意识到这将是重大发现的机会。越来越多的团队加入了序列解释的任务。

  技术的进步和关注的增加使得该序列的最终破译得以快速实现。2016年的一项研究指出,神秘序列可能是细菌的防御机制。2016年,科学家终于证明了神秘序列实际上是细菌在体内密封的“魅力”,它们是细菌摆脱“魔鬼”的“武器”。这个充满S2气息的隐喻是怎么回事?

  这始于细菌与其天敌之间的斗争。自然界中细菌或古细菌的最大敌人之一是噬菌体,它本质上是专门入侵细菌的病毒。为了抵抗噬菌体的入侵,细菌已经进化出一种类似于人类免疫系统的机制。他们首先捕获入侵的病毒,然后将这些病毒的DNA分解为一系列片段。

  然后,一个强大的把戏来了。细菌会将病毒DNA的某些片段整合到自己的DNA中。在这些片段之间,细菌将添加一些重复的基本代码,例如...CGGTTT...CGGTTT...CGGTT...,其中省略号代表病毒的DNA片段,而CGGTT是反复出现的神秘序列在细菌或古细菌的基因组中。

  当同一病毒入侵细菌时,细菌会将这些病毒的DNA与存储在其自身DNA中的敌方信息进行比较。一旦比较成功,意识到敌人要回来的细菌将立即发出一种叫做Cas的蛋白质。Cas蛋白类似于人类免疫系统中的各种“跳动”细胞。这就像一把剪刀,可以卸下入侵的病毒DNA。这样,细菌可以抵抗病毒的威胁。

  这就像一个古老的人类战士,杀死了一个敌人,然后拔出敌人的牙齿制成项链。细菌这样做是为了提醒自己,他们一定不要忘记入侵房屋的敌人。在数十亿年的细菌和古细菌进化史中,最初来自入侵者的基因序列就像是一种被密封在体内的护身符,永远保护着主人的生命。

  神秘的魅力和上帝的剪刀

  mul护身符之谜的揭开并不意味着基因魔术剪切技术将立即实现。人类仍然缺乏天才般的想法。

  这次获得诺贝尔奖的两位科学家(包括张峰和同时进行研究的其他人)敏锐地意识到,细菌的这种特性可以为人类提供精确的DNA编辑的可能性。他们修改了细菌中的这个系统,不仅可以识别入侵的病毒,还可以识别任何DNA片段,并在识别后对其进行修改。这是今年获得诺贝尔奖的CRISPR/Cas9基因。编辑系统。其中,CRISPR代表细菌中发现的神奇序列,Cas9代表起剪刀作用的修整蛋白。

  过去,当人们想要编辑特定物种的基因时,他们只能将想要引入的DNA加载到诸如病毒的载体上,然后将其注入细胞中。尽管这种方法确实可以实现基因编辑,但是最大的问题是载体不知道该DNA片段在哪里运输。结果,出现了一系列随机编辑的DNA。如果要查找有用的变体,则必须再次进行筛选,这非常低效。

  现在,科学家只需要制造与他们要编辑的DNA片段配对的RNA片段(称为小向导RNA),然后将其用作指导Cas蛋白在目标位置切割基因的向导即可。小的指导RNA可以识别需要到达的DNA位置,并指导Cas在此处切割DNA。切割的DNA可以进行突变,甚至可以进行片段替换,而不论其格式如何,都可以实现按需DNA编辑。

  基因魔术剪的出现大大降低了基因组中特定基因的靶向修饰难度,人类终于有了实用的基因编辑工具。这就是为什么该技术也被称为“上帝的剪刀”的原因。

  荣耀属于团队

  毕竟,有两次机会的石野(Ishino)没有试图看透这个咒语,成功解决了难题并敲门的学者未能获得最大的钻石。在基因魔术剪刀的开发过程中,最终获得冠军的两位科学家似乎不是最早,也不是最长,甚至是最大的努力,但无疑是最具想象力的。

  在这方面,Ishino本人也发表了非常真诚的评论:“Carpentier和Dadner成功开发了CRISPR/Cas9作为直接基因编辑工具,具有很大的应用价值,获得诺贝尔奖也就不足为奇了。但是,很难忽略每个科学家在此过程中任何环节的贡献。意识到CRISPR与细菌的免疫系统有关的科学家,做出了预测甚至是实验验证了这一发现,并揭示了Cas蛋白的结构和运作。最终获得诺贝尔奖的机制科学家们可以说是不奇怪的。”

  “也有很多人认为诺贝尔奖非常重视原创性,我的发现也许也占有一席之地。但是,确实,我一开始没有意识到我发现的生物学意义,只是指出这可能是一个有趣的发现,虽然这不是我的主要研究目的,但我只是做了这个发现(这引起了我的极大关注),所以我一方面感到幸运,另一方面,如果我能做一点,经过深入研究和一些体面的预测或结论,我现在应该能够变得更加自信(说我为这一系列发现做出了巨大贡献)。”

  “但是我还有话要说。在我从事这项研究的时代,用于分析DNA序列的技术非常原始……(这里省略了一些技术细节)……我依靠手工工作一天要进行15次。数小时的时间才完成了当时的研究。根据当今的技术,解释我30年前的大肠杆菌基因序列只用了2天。”

  “当时真的很难。我的主要研究目的是解释编码特定酶的DNA。当我发现我进入CRISPR区域时,我当时可以停下来。但是我觉得自从我旅行以来,到目前为止,我仍然想用自己的双手来解释它,然后看看发生了什么,现在我想到了,正是这种持久性使我的名字出现在了CRISPR发展的历史上,因此我可以通过每个人都被找到。”石野感慨地说。

  在得知Gene Magic Clip获得了诺贝尔奖之后,记者还首次采访了Ishino。他表示非常高兴,甚至兴奋,并对两位女科学家表示诚挚的祝贺。

  “坦白说,我并没有真正参加这项成就,但我并不后悔。其他有关古细菌的研究也使我感到高兴,并为我提供了支持。尽管我今年64岁,是的,但是我很幸运足以在退休之前每年获得CREST项目(日本最高水平的科研项目之一,资金达数千万人民币),这使我可以再进行五年的研究。”

  在世界范围内,在神秘咒语的门外徘徊并最终未能闯入的石野吉信确实有些“倒霉”。但是他也找到了属于自己的宝藏,并且将自己的整个科学研究事业都献给了自己。从这个角度来看,我们认为,即使他后悔,他也不后悔。

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